Entré à la Comédie-Française en 1754 ; nouveaux débuts en 1760 ; sociétaire en 1761 ; doyen de 1786 à 1802.

François-René Molé perd très jeune son père, peintre-sculpteur, et doit travailler pour subvenir à ses besoins chez l'intendant des finances Blondel de Gagny, qui lui accorde sa protection. Il joue la comédie dans une société d'amateurs, avec assez de succès pour oser débuter, en 1754, à la Comédie-Française dans Zénéïde de Cahusac et Britannicus.

Malgré des qualités réelles, les Comédiens français lui conseillent de travailler encore. Il part jouer en province et, lorsqu'il revient débuter à nouveau, en 1760, dans Andronic de Campistron suivi de Mérope de Voltaire et d'Inès de Castro de La Motte, il remporte un véritable succès.
Trois mois plus tard, il est reçu sociétaire pour les « troisièmes rôles tragiques et comiques ». Son élégance, son charme, sa belle diction et sa chaleur lui donnent rapidement les premiers rôles. Pendant quarante années de carrière, il va jouir d'une popularité exceptionnelle et susciter un véritable engouement dans le public. Interprète de Diderot, créateur de Vanderk fils (Le Philosophe sans le savoir, de Sedaine), du rôle-titre de Beverley de Saurin, qui fit verser des torrents de larmes, de Nemours dans Adélaïde du Guesclin de Voltaire, de Desronais dans Dupuis et Desronais de Collé – qui lui reprochait ses gesticulations –, de Morinzer dans L'Amant bourru de Monvel, de Hamlet de Ducis, d'Alceste dans Le Philinte de Molière de Fabre d’Églantine, du Vieux Célibataire de Collin d'Harleville. Il fut l'Almaviva plein de morgue du Mariage de Figaro et de La Mère coupable et sa désinvolture faisait merveille dans les petits maîtres (Heureusement de Rochon de Chabannes, Le Cercle de Poinsinet). Lorsque, en 1778, Bellecour et Le Kain disparaissent, il prétend les remplacer tous deux, mais réussit surtout dans la haute comédie : il fut un Alceste incomparable.

En 1789, il prend, avec son frère Dalainville, le privilège des théâtres de Rouen et de Bordeaux, mais c'est un désastre financier qu'aggravent les circonstances politiques. Il perd sa pension et son poste de professeur à l’École dramatique, où il a formé, entre autres, Mademoiselle Doligny. Il prend alors ses distances avec ses camarades du Théâtre de la Nation et, protestant de son républicanisme, quitte même la Comédie en 1791, ce qui lui évite l'emprisonnement de 1793. Il joue ensuite chez la Montansier puis rejoint ses anciens collègues et est parmi eux à la réunion de 1799.
Il sert avec zèle la Comédie-Française restaurée, pendant les trois années qui lui restent à vivre. En 1801, à la représentation de retraite de Florence, il remporte un triomphe dans Auguste de Cinna.
Il meurt quelques jours après une représentation donnée à son bénéfice, accompagné, lors de ses obsèques à Antony, d'un nombre impressionnant de personnalités.

Il a écrit quelques pièces, dont Le Quiproquo, créé à la Comédie-Française, et des éloges de comédiens. Il fut le premier comédien membre de l'Institut.