Dominique Blanc intègre la première promotion de la Classe Libre du Cours Florent, où elle se forme notamment auprès de Pierre Romans. Dès 1981, Patrice Chéreau lui confie le rôle de Solveig dans Peer Gynt d’Ibsen, créé au Théâtre national populaire. Une collaboration artistique durable s’écrit alors : Les Paravents de Genet, Phèdre de Racine, puis La Douleur de Marguerite Duras, mis en scène avec Thierry Thieû Niang — une performance qui lui vaut le Molière de la meilleure comédienne en 2010. Au cinéma, Patrice Chéreau la dirige également dans La Reine Margot et Ceux qui m’aiment prendront le train, pour lequel elle recevra le César du meilleur second rôle féminin en 1999.

Le parcours de Dominique Blanc est jalonné d’autres rencontres décisives : Luc Bondy, Jean-Pierre Vincent, Antoine Vitez, Marc Paquien, Bruno Bayen... Son interprétation de Nora Helmer dans Une maison de poupée mise en scène par Deborah Warner, puis celle de Madame de Merteuil dans Les Liaisons dangereuses sous la direction de Christine Letailleur, sont, elles aussi, saluées par deux Molières de la meilleure comédienne (2008 et 2016).

Au cinéma, elle tourne avec Claude Chabrol, Claude Sautet, Michel Piccoli, James Ivory, Lucas Belvaux. Elle obtient le César du meilleur second rôle pour Indochine de Régis Wargnier et Milou en mai de Louis Malle. En 2001, le César de la meilleure actrice pour Stand-by de Roch Stéphanik. Sa performance dans L’Autre de Pierre Trividic et Patrick Mario Bernard est couronnée en 2008 par la coupe Volpi de la meilleure actrice au Festival de Venise.

Après un parcours déjà très riche au théâtre comme au cinéma, Dominique Blanc entre à la Comédie-Française en 2016 et devient la 538e sociétaire en 2021. Elle y interprète des rôles majeurs : Agrippine dans Britannicus (Stéphane Braunschweig), Marie dans Le Testament de Marie (Deborah Warner), Helena Ekdhal dans Fanny et Alexandre (Julie Deliquet), qu’elle retrouve alors après Vania d’après Tchekhov, la Marquise dans Le Petit-Maître corrigé (Clément Hervieu-Léger), la Marquise de Villeparisis dans Le Côté de Guermantes (Christophe Honoré), Dorine dans_Le Tartuffe ou l’Hypocrite_ (Ivo Van Hove), Varvara Pétrovna Stavroguina dans Les Démons (Guy Cassiers)...

Elle navigue ainsi avec aisance entre les grands auteurs du répertoire — Racine, Molière, Marivaux, Tchekhov, Dostoïevski, Proust — et les voix contemporaines comme Lars Norén. En 2020, sa prestation dans Angels in America de Tony Kushner, mis en scène par Arnaud Desplechin, où elle interprète cinq personnages, lui vaut le Molière de la comédienne dans un second rôle.

En 2024, elle incarne la redoutable critique de cinéma américaine Pauline Kael dans Contre, un spectacle de et par Constance Meyer et Sébastien Pouderoux, inspiré de la vie et de l’œuvre de John Cassavetes et Gena Rowlands.